ADC药物是当今抗肿瘤新药研发的热点，正逐渐进入临床实践，改变多种肿瘤的治疗格局。ADC药物时代下，临床实践的诸多治疗策略可能发生变化，如何在面对患者治疗的实际场景中制定最佳的治疗方案，解决既往具有挑战的治疗难题，当前极具探讨价值。ADC Academy特此推出“ADC·例说新语”专栏，特选代表性的临床病例，对ADC药物带来的诊治格局变化进行实践案例分析和探讨，以期更好的将这类新药物应用于临床实践，展现ADC药物时代下的“诊疗新格局、实践新思维、热点新分析”！ 本案例讨论热点： 热点调研： 病例介绍 手术切除 患者于2021-1在外院行左乳切除，术后分期T2N0M0 IIA期，HER2阳性型。 02术后辅助及疾病进展 2021-3-9至2021-6-22：TCbHP方案辅助治疗； 随后予“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”治疗，至2022-03-24持续1年。 疾病进展：多发淋巴结转移，DFS为23个月。 IHC：ER（-），PR（-），HER2（2+）；FISH：未见HER2扩增。 治疗期间患者影像学评估如下： 病例点评 原发性耐药患者（单抗辅助治疗结束12个月内复发），一线or二线方案？ 本案例患者在辅助双靶方案治疗结束后不到12个月内发生疾病进展，根据《中国抗癌协会诊治指南与规范（2022年精要版）》（简称CACA指南精要版）[1]，该患者为曲妥珠不敏感人群。尽管目前曲妥珠单抗原发性耐药的定义尚未明确，但是参考既往临床试验标准[2,3]，往往将在曲妥珠单抗（新）辅助治疗期间，或完成曲妥珠单抗（新）辅助治疗后12个月内发生进展，或在晚期背景下开始曲妥珠单抗治疗后6个月内出现疾病进展定义为曲妥珠单抗原发性耐药。由此表明，该案例患者为曲妥珠单抗原发性耐药，这也一定程度上解释了患者既往接受辅助双靶治疗而疗效不佳的原因。 并且根据ESMO转移性乳腺癌指南[4]、NCCN指南[5]、中国晚期乳腺癌规范诊疗指南[6]、CACA指南精要版[1]等国内外权威指南推荐，对于曲妥珠单抗原发性耐药患者，应按照二线治疗策略。 乳腺癌时空异质性困局，传统抗HER2药物是不是HER2 loss患者的有效选择？ 目前抗HER2二线治疗选择包括T-DXd、T-DM1、吡咯替尼。但是考虑到该案例患者在曲帕双靶辅助治疗后出现了HER2 loss,T-DM1和吡咯替尼并非优选二线治疗方案。 HER2 loss可定义为既往 HER2阳性肿瘤的HER2状态转变为阴性（即从IHC评分3+或2+/ISH扩增转变为IHC 0-1+或2+/ISH阴性）[7]。乳腺癌的HER2表达会受到既往化疗和/或抗HER2治疗的影响，不同研究报道的HER2 loss发生率可能存在差异。邵志敏教授团队曾报道接受紫杉醇周疗+卡铂和曲妥珠单抗进行新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，观察到non-pCR的患者中19.8%出现HER2丢失[8]。日本乳腺癌登记数据（N=21755）[9]分析表明，21.4%的HER2阳性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗+化疗新辅助治疗后，转变为HER2阴性乳腺癌。在徐兵河院士牵头的一项全国多中心流行病学研究[10]中，曾分析乳腺癌原发病灶和转移病灶的受体表达变化情况，在303例患者中发现16.8%的HER2 loss。2021年SABCS大会的一项研究[11]显示，在141例接受HP双靶新辅助治疗后残留病灶并在新辅助治疗前后进行HER2检测的患者中，观察到57例（40%）患者出现HER2 loss。由此可见，HER2 loss在HER2阳性乳腺癌中是比较常见的现象，单靶治疗时代大约在20%左右，帕妥珠单抗的应用有可能增加HER2 loss的比例。 HER2 loss与多种生物学机制有关，包括HER2下调、肿瘤内异质性、克隆选择、亚型转换等都是其潜在原因。该案例患者在曲帕双靶辅助治疗前后原发灶和转移灶之间HER2状态的不一致性充分反应了乳腺癌的时空异质性。这是因为乳腺癌是一种高度异质性疾病，生物学、基因表达谱和治疗敏感性差异通常共存于同一肿瘤区域。而抗HER2药物针对这些细胞的敏感性不同，这就导致治疗敏感的HER2阳性亚群细胞被杀死，而治疗不敏感的HER2阴性耐药细胞存活，并在肿瘤中形成优势克隆[7]。 目前尚不清楚HER2 loss患者的最佳治疗策略，目前国内外主要的临床和病理学指南均积极推荐对转移/复发灶进行HER2等生物标志物的重复检测。本病例患者接受曲帕双靶辅助治疗前后两次活检的HER2表达状态并不一致，应该按照哪种检测结果进行治疗，目前几项权威指南的观点并未统一。例如NCCN专家组推荐[5]，应重新检测复发性疾病的受体状态，尤其是之前未知、原本阴性或无过表达的病例。但并未对治疗参考做出指示；ABC国际共识指出[12]，无论何时，建议当至少一次活检为受体阳性时，考虑使用靶向治疗（如抗HER2治疗）；ESMO指南推荐应根据复发性疾病活检的受体状态对患者进行管理[4]；ASCO指南倾向于根据转移灶的生物标志物状态（包括HER2）来进行治疗[13]。 尽管如此，但是临床实践中多按照原发灶HER2阳性状态进行后续治疗。然而既往抗HER2治疗药物针对HER2 loss乳腺癌患者的疗效欠佳，例如一项研究[14]通过原发灶和转移灶IHC结果的不一致性以及基线18F-FDG摄取的异质性（肿瘤间和肿瘤内的异质性指数：HI-inter和HI-intra）评估了乳腺癌的时空异质性及其对吡咯替尼疗效的影响，结果表明，在36例IHC结果配对的患者中，25%的患者观察到HER2状态变化，HER2阳性状态未变化者、HER2阴性转变为HER2阳性者、HER2阳性转变为HER2阴性者的中位无进展生存期（PFS）分别为16.8个月、13.7个月、3.6个月（p<0.0001）。HER2 IHC评分不一致的患者也表现出更差的结果（5.8 vs. NR，p=0.001）。HER2 loss、增加和未改变患者的PFS分别为4.8个月、13.7个月和未达到 ( p< 0.0001)。在空间异质性方面，高HI-intra 和HI-inter患者的PFS均显著差于低异质性患者（10.6 vs. 25.3个月，p=0.023；11.2 vs. 25.3个月，p=0.040）。该研究充分表明HER2 loss患者从吡咯替尼治疗中的获益大打折扣，乳腺癌时空异质性是影响吡咯替尼疗效的重要因素。 另外，SePHER研究[15]中，通过建立曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及曲帕双靶体外耐药模型，旨在评估晚期乳腺癌中既往抗HER2治疗影响后续T-DM1治疗获益的潜在机制。同时研究分析了555例接受T-DM1用于晚期解救治疗，以及其中371例接受T-DM1二线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效数据。结果显示，T-DM1在曲帕双靶耐药细胞系中的抗肿瘤活性比在曲妥珠单抗单靶耐药细胞系中更低。其机制可能与曲帕双靶方案能够下调HER2以及诱导肿瘤细胞表面的HER2蛋白向核内转移有关。另外，在371例接受T-DM1作为二线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌中，177例既往接受过基于曲帕双靶方案的晚期一线治疗，其余194例为曲妥珠单抗单靶一线经治患者。疗效数据显示，双靶一线经治患者的中位总生存期（OS，52个月 vs 74个月，p=0.0006）和中位无进展生存期（PFS，6个月 vs 10个月，p=0.03）显著更差。这些结果共同表明，既往接受帕妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者可能出现HER2 loss，从而影响后续T-DM1抗HER2治疗的疗效。 新一代ADC药物基于其独特机制和突破性疗效，能否克服异质性困局？ 新一代ADC药物T-DXd，是近年来抗HER2药物的明星药物，为乳腺癌抗HER2治疗带来突破性的进展。在DESTINY-Breast03研究[16]中，T-DXd组的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍，并显著延长中位OS，死亡风险下降36%。T-DXd展现出的卓越疗效，使HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局发生显著改变。T-DXd已成为国际指南一致推荐的二线标准治疗选择，2023年NCCN V3版指南将T-DXd作为唯一的二线推荐方案（1类证据，优选）[5]；2023年ESMO转移性乳腺癌Living Guidelines指南，也将T-DXd作为非活动性脑转移患者的二线治疗唯一推荐[I,A][17]。 值得强调的是，已有报道表明，既往抗HER2治疗可能导致HER2 loss，尤其是接受过帕妥珠单抗治疗的患者，出现HER2 loss的可能性更大，这是乳腺癌HER2异质性的重要表现之一[15,18]。DB03研究纳入62%帕妥珠单抗经治患者，亚组分析显示，无论既往是否接受过帕妥珠单抗治疗，患者与总人群具有一致的获益[19]。由此表明，T-DXd的疗效不受帕妥珠单抗经治的影响。这可能与T-DXd具有强效的抗肿瘤作用和旁观者效应的作用机制有关[20,21]，其可通过旁观者效应杀伤HER2表达肿瘤邻近的HER2阴性肿瘤，从而对HER2表达水平更低或HER2表达不均一的肿瘤也能起到杀伤作用，这在临床前研究和针对HER2低表达乳腺癌的DB04研究中得到证实。这些共同表明，T-DXd能够能有效克服乳腺癌HER2异质性，并破解HER2 loss相关的疗效不佳难题。 患者接受T-DXd治疗后获得CR，长期预后值得期待 本案例患者晚期二线接受T-DXd治疗，仅仅治疗6个周期，就获得CR。既往文献报道表明，CR是肿瘤患者长期疾病缓解，并保持良好预后的预测因素之一，对于提高生存率、改善生活质量和指导治疗策略都具有重要意义[22]，有研究显示HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗敏感并获得无病灶证据（NED）的患者5年PFS率高达93.2%[23]。但是既往抗HER2治疗的关键III期研究共同表明，达到CR并非易事。CLEOPATRA研究[24]中，THP方案一线治疗的CR率仅为5.5%；PHOEBE研究[25]中，吡咯替尼+卡培他滨二线治疗的CR率仅为5.2%。DB03研究中，T-DXd二线治疗的CR率高达21.1%，这意味着超过1/5的患者治疗后达到影像学无肿瘤病灶，远超其他方案，有望使一部分患者打破晚期不断复发的困局，达到长期疾病缓解不复发的状态。 参考文献： [1] 《中国抗癌协会诊治指南与规范（2022年精要版）》 [2] Harbeck N, Huang C-S, Hurvitz S, et al. 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03晚期治疗及疗效评估
诊疗经过总结
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